PORTAL BOGOR, Kanker tidak bisa dipahami hanya sebagai “sel yang tumbuh liar.” Kanker adalah kumpulan penyakit yang muncul ketika sel normal secara bertahap memperoleh perubahan genetik, epigenetik, dan biologis yang membuatnya terus membelah, menolak mati, mencuri suplai darah, menghindari sistem imun, lalu pada sebagian kasus menyebar ke organ lain. Karena itu, tidak ada satu “jalur kanker” tunggal. Yang ada adalah jaringan besar sirkuit molekuler yang saling berpotongan. Kanker lebih tepat dilihat sebagai penyakit evolusi sel, Maksudnya, sel berubah, diseleksi, beradaptasi, lalu menjadi semakin agresif.
Kanker berawal dari kerusakan pada gen yang mengatur pertumbuhan, pembelahan, perbaikan DNA, dan kematian sel. Kerusakan itu dapat diwariskan, dapat muncul akibat paparan lingkungan seperti asap rokok dan radiasi ultraviolet, dapat dipicu infeksi tertentu, atau hanya karena kesalahan saat DNA disalin berulang kali ketika sel membelah. Seiring usia, perubahan-perubahan ini menumpuk. Pada saat yang sama, kemampuan tubuh untuk membersihkan sel yang rusak ikut menurun. Itulah sebabnya risiko kanker meningkat dengan bertambahnya umur.
Transformasi kanker terjadi ketika “pedal gas” sel terlalu aktif, “rem” sel rusak, dan “montir DNA” tidak lagi bekerja baik. NCI (National Cancer Institute, bagian dari National Institutes of Health) membagi gen yang paling sering terlibat ke dalam tiga kelompok besar: proto-onkogen, gen supresor tumor, dan gen perbaikan DNA. Proto-onkogen adalah gen normal yang mendorong pertumbuhan sel; ketika berubah menjadi onkogen, sinyal tumbuh menjadi berlebihan. Gen supresor tumor seolah rem biologis; ketika rusak, pembelahan lepas kendali. Gen perbaikan DNA ibarat sistem servis genom; ketika gagal, mutasi lain mudah menumpuk.
Secara konseptual, banyak peneliti merangkum biologi kanker ke dalam “hallmarks of cancer,” yaitu kemampuan-kemampuan fungsional yang diperoleh sel ganas selama perjalanan dari normal menjadi neoplastik. Analisis TCGA lintas 33 jenis kanker juga menunjukkan 10 jalur onkogenik kanonik yang sangat penting: cell cycle, Hippo, Myc, Notch, Nrf2/oxidative stress, PI3K/Akt, RTK-RAS, TGF-β, p53, dan β-catenin/Wnt. Artinya, kanker memang sangat beragam, tetapi ada beberapa inti sirkuit yang berulang-ulang muncul pada banyak tumor.
Jalur pertama yang sangat sentral adalah sustained proliferative signaling, yakni kemampuan sel kanker mempertahankan sinyal pembelahan tanpa henti. Di sinilah sumbu RTK–RAS–MAPK bertindak seolah “kabel akselerator pertumbuhan”. Protein RAS adalah bagian keluarga gen yang mengatur sinyal pertumbuhan dan kematian sel; bentuk RAS yang bermutasi dapat terus mengirim pesan “membelah” tanpa henti. Di sisi lain, PI3K adalah enzim penghantar sinyal yang membantu mengontrol pertumbuhan sel; bila berlebih atau abnormal, jalur PI3K–AKT–mTOR memperkuat pertumbuhan, survival, dan biosintesis. Jalur MYC menambah daya dorong dengan mengatur transkripsi gen yang mendukung proliferasi. Sederhananya, sel kanker seperti mesin yang gasnya macet di posisi maksimum.
Namun gas berlebih saja belum cukup; kanker berpotensi merusak rem. Jalur rem utama melibatkan TP53/p53, RB, serta kontrol CDK4/6. Gen p53 membuat protein yang berperan penting dalam mengendalikan pembelahan sel dan kematian sel; bila p53 rusak, sel yang seharusnya berhenti atau bunuh diri justru terus hidup. Pada sumbu CDK4/6–RB, fosforilasi Rb mendorong transisi fase G1 ke S; jika kontrol ini terlalu aktif, sel lebih mudah masuk ke fase replikasi DNA. Jalur TGF-β juga menarik karena bersifat ganda. Maksudnya, pada konteks awal ia dapat menekan proliferasi sel epitel normal, tetapi pada kanker lanjut ia dapat ikut mendukung metastasis, imunosupresi, dan progresi tumor. Jadi, satu jalur dapat berubah fungsi sesuai stadium dan konteks biologinya.
Kanker juga sangat berkaitan dengan genome instability atau ketidakstabilan genom. Bila sistem perbaikan DNA melemah, kesalahan kecil yang awalnya bisa diperbaiki berubah menjadi akumulasi mutasi, delesi, duplikasi, translokasi, bahkan perubahan jumlah kromosom. Gangguan mismatch repair menghasilkan dMMR dan microsatellite instability (MSI), keadaan ketika sel gagal mengoreksi kesalahan yang muncul saat DNA disalin. Sel dMMR biasanya memiliki banyak mutasi. Jalur ini penting bukan hanya untuk memahami asal-usul kanker, tetapi juga untuk terapi, karena status MSI-H/dMMR kini dapat membantu menentukan kandidat imunoterapi tertentu. Pada jalur lain, cacat perbaikan patahan DNA seperti pada BRCA membuat sel bergantung pada mekanisme reparasi alternatif; prinsip ini dimanfaatkan dalam konsep synthetic lethality seperti pada penggunaan inhibitor PARP.
Di atas mutasi DNA, ada lapisan lain yang sama pentingnya, yaitu epigenetik. Epigenetik adalah perubahan cara gen dinyalakan atau dimatikan tanpa mengubah urutan DNA itu sendiri. Pada kanker, pola metilasi DNA, modifikasi histon, dan pengaturan kromatin bisa berubah sehingga gen supresor tumor “dibungkam” atau program pertumbuhan menjadi terlalu aktif. Karena itu, dua tumor dengan mutasi yang mirip belum tentu berperilaku sama bila lanskap epigenetiknya berbeda. Di era modern, terapi epigenetik bertujuan “memrogram ulang” ekspresi gen kanker agar lebih terkendali atau lebih peka terhadap terapi lain.
Agar benar-benar menjadi ganas, sel kanker harus menghindari apoptosis dan memanipulasi senescence. Apoptosis adalah kematian sel terprogram, salah satu cara tubuh membuang sel yang abnormal. Proses ini dapat diblok pada sel kanker, sehingga sel yang seharusnya mati justru bertahan. Senescence, sebaliknya, adalah keadaan ketika sel berhenti membelah secara permanen tetapi tidak mati. Senescence dapat menjadi mekanisme penahan kanker karena mencegah sel yang rusak terus memperbanyak diri. Akan tetapi, sel senesen yang menetap lama dapat melepaskan zat-zat proinflamasi ke lingkungan sekitarnya; bahkan senescence yang diinduksi terapi dapat, pada konteks tertentu, ikut mendorong fenomena invasif dan metastatik. Jadi, “berhenti membelah” tidak selalu berarti persoalan selesai.
